Erste Risikobewertungen Valsartan-Rückrufe: Nur die Spitze eines Eisbergs?

Von Waltraud Messmann

Zu hoher Blutdruck: Viele Menschen müssen Medikamente nehmen und sind nun verunsichert. Foto: dpa/Hauke-Christian DittrichZu hoher Blutdruck: Viele Menschen müssen Medikamente nehmen und sind nun verunsichert. Foto: dpa/Hauke-Christian Dittrich

Osnabrück. Einen Monat nach dem massenhaften Rückruf valsartanhaltiger Arzneimittel, die mit potenziell krebserregend eingestuften NDMA verunreinigt sein könnten, liegen erste Aussagen zu möglichen Risiken vor: Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) geht in einer vorläufigen Bewertung des toxikologischen Risikos von einem zusätzlichen Krebsfall auf 5000 Patienten aus. Die US-Arzneimittelbehörde FDA schätzt das Verhältnis 1:8000.

Die US-Behörde geht dabei von einer täglichen Einnahme von 320 Milligramm verunreinigtem Valsartan über vier Jahre aus, die EMA von einem Zeitraum über sieben Jahre. In ihrem Onlineauftritt weist die EMA außerdem darauf hin, dass sich NDMA (N-Nitrosodimethylamin) bei Tierversuchen als krebserregend erwiesen habe. Der Stoff wird von der Internationalen Agentur für Krebsforschung und der WHO als potenziell krebserregend eingestuft. Bei Ratten, die mit NDMA belastetes Trinkwasser erhielten, kam es zu Lebertumoren.

„Nicht überbewerten“

Der Vorsitzende der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) Wolf-Dieter Ludwig warnt im Gespräch mit unserer Redaktion aber vor einer Überbewertung dieser Risikoschätzungen. „Sie bergen immer auch Unsicherheiten“, sagt er. .So müsse die Schätzung der EMA auch vor dem Hintergrund eines allgemeinen Lebensrisikos für Krebs in der EU von 1:3, gesehen werden. Auch begleitende Risiken wie etwa Rauchen und eine mögliche familiäre Prädisposition könnten eine Rolle spielen.

Nach ersten Stichproben-Analysen bezeichnete das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker die Verunreinigungen in den betroffenen Blutdrucksenkern als „nicht zu vernachlässigen“: In einzelnen Tabletten fanden sich demnach bis zu 22 Mikrogramm NDMA. Auch die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK) stellt fest, dass „nicht zweifelsfrei von einer unwirksamen Schwellendosis auszugehen ist“. Bereits die kleinste Menge NDMA könne krebsauslösend wirken, allerdings in einem dosisgemäß geringen Ausmaß.

Lesen Sie hier: Blutdrucksenker Valsartan mit krebserregender Substanz verunreinigt?

NDMA-Belastung

Zum Vergleich: Bei Lebensmitteln wurde die NDMA-Belastung in den letzten Jahrzehnten stark reduziert. Wie die Mitarbeiter des Zentrallaboratoriums in der „Pharmazeutischen Zeitung“ schreiben, enthält geräucherter Schinken maximal 2,5 Mikrogramm NDMA pro Kilogramm, für Bier existiert ein technischer Richtwert von 0,5 Mikrogramm pro Kilogramm.

Auch Ludwig hält die in den Stichproben-Analysen gefundenen Werte für durchaus besorgniserregend. „Aber ob tatsächlich ein kanzerogenes Risiko für die Patienten resultiert, wissen wir nicht.“ Patienten sollten aber in jedem Fall keine NDMA-haltigen Valsartan-Arzneimittel mehr einnehmen und mit ihrem Arzt besprechen, welches alternative Arzneimittel für sie infrage käme.

Der Experte spricht sich außerdem dafür aus, eine repräsentative Stichprobe betroffener Patienten prospektiv zu beobachten. „Als Onkologe habe ich zwar etwas Bedenken, dass man anhand dieser Stichprobe wirklich fundierte Aussagen bekommen wird. Aber man sollte es machen“, sagt er. Die Beobachtungsstudie sollte aus Steuermitteln und aus Mitteln der Pharmaindustrie finanziert werden. Schließlich seien sowohl die staatlichen Aufsichtsbehörden als auch die Generikahersteller ihrer Pflicht nicht ausreichend nachgekommen. Das Bundesgesundheitsministerium hält sich in dieser Frage noch bedeckt. Pressesprecherin Doris Berve-Schucht weist auf die laufenden Untersuchungen hin: „Ob daraus ein erhöhter Bedarf an Vorsorgeuntersuchungen der betroffenen Patientinnen und Patienten resultiert, muss auf Grundlage der Ergebnisse der Untersuchungen des Risikobewertungsverfahrens der EMA beurteilt werden“, sagt sie unserer Redaktion.Nach einer Schätzung der Bundesregierung könnten allein im vergangenen Jahr in Deutschland rund 900.000 Patienten verunreinigte Mittel eingenommen haben.

Valsartanhaltige Arzneimittel

Betroffen sind Valsartanhaltige Arzneimittel, deren Wirkstoff von dem chinesischen Lohnhersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical produziert wurde. Das Problem besteht womöglich bereits seit 2012. „Das ist wirklich extrem ärgerlich, dass es mehr als fünf Jahre gedauert hat, bis das Problem in Deutschland entdeckt wurde“, kritisiert Ludwig.

Wie die Deutschen Apotheker Zeitung (DAZ) berichtet, hat der chinesische Hersteller im Jahr 2012 einen Syntheseschritt bei der Produktion verändert, sodass andere Zwischenprodukte entstehen. Die Änderung des Synthesewegs habe das Unternehmen dem zuständigen European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) angezeigt, das prüft, ob der Wirkstoff und seine Herstellung dem Europäischen Arzneibuch gerecht werden. Wenn das der Fall ist, erhält der Hersteller ein sogenanntes CEP-Zertifikat. „CEP“ steht für „Certificate of Suitability“. Nach DAZ-Informationen hat der CEP-Inhaber Zhejiang Huahai bei der europäischen Prüfbehörde tatsächlich eine Änderung des Synthesewegs eingereicht. Die erst kürzlich entdeckte Verunreinigung sei in dem begleitenden Dossier aber nicht angegeben gewesen und auch bei den Qualitätskontrollen nicht gefunden worden, schreibt die Apotheker Zeitung weiter. Die Pharmazeuten Ulrike Holzgrabe und Helmut Buschmann vertreten in der DAZ allerdings die Ansicht, dass sowohl dem Hersteller als auch den für die CEP-Erteilung zuständigen Prüfern das Risiko der NDMA-Bildung hätte auffallen müssen. Der Fall werfe ein schlechtes Licht auf den Import von Arzneimitteln, meint auch Ludwig.

Vorsätzliche Körperverletzung

In einem Artikel in der Augustausgabe des „Arzneimittelbriefes“ heißt es dazu, die Verunreinigung von Valsartan-Tabletten mit NDMA könnte auch nur die Spitze eines Eisbergs sein. Sollte sich herausstellen, dass die Verunreinigung bekannt gewesen und sogar billigend in Kauf genommen worden sei, dann handele es sich um eine vorsätzliche Körperverletzung. „Der Hersteller sollte sich dann dauerhaft als Bezugsquelle von Arzneimitteln disqualifiziert haben“, schreibt die medizinische Fachzeitschrift.

„Keine Klitschen“

Die weitverbreitete Ansicht, dass die Unternehmen in China und auch Indien „Klitschen sind, in denen nicht geprüft werde“, teilt Ludwig jedoch nicht. Auch dort gebe es in den Firmen ein regelmäßiges Monitoring. bei dem sich die Prüfer alles gründlich anschauten.

So zum Beispiel auch im Jahr 2015: Damals stellten chinesische Prüfer nach einem Bericht der „Pharmaceutical Manufacturing“ bei einer Reihe von Vor-Ort-Inspektionen fest, dass die Daten der klinischen Studien in den Anträgen von acht Unternehmen falsch oder unvollständig waren. Darunter war auch Hersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical, der jetzt wegen der mit NDMA verunreinigten Blutdrucksenker in die Schlagzeilen geraten ist.


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